博乐达优势一【专利技术】

经皮吸收制剂

博乐达上市6年多以来，以它卓越的功效，获得广大专家和消费者的认可和支持，在这里我们非常感谢大家。

提到博乐达，我们的第一印象就是超分子水杨酸，那么什么是超分子水杨酸，它到底是什么东西？是新的物质吗？是水杨酸接了一个什么支链，变成了一个高分子的物质吗？其实不是的，超分子水杨酸其实指的是一种运载体系中的水杨酸，而这种运载体系就是超分子智能控缓释运载体系。

谈到药物，无论是外用制剂还是体内用药，首先我们要了解：药物作用于人体，能不能发挥最佳效果，与以下两个方面有很大的关系：

第一：给药的途径：不同的给药途径能影响药物作用的快慢和强弱，影响药效出现时间和维持时间，甚至可以引起药物作用性质发生改变。常用的给药途径有内服、注射、灌肠、皮肤黏膜给药和蒸汽吸入等。

第二：药物疗效还可以通过最佳的药物制剂配方或传输体系得以优化改进：我们知道无论是何种给药途径，药物的释放、吸收、分布，代谢、转归，对于药物的有效性和安全性起到了决定性的作用，而这些作用的发挥往往取决于制剂的配方和运载体系，尤其是外用制剂，功效成分的释放，吸收、分布尤为关键。

外用药物和护肤品绝不是一堆化学成分的堆砌和混合，而是有机的配合，需要考虑的因素非常多。功效成分能不能在体系中顺利释放，怎么释放的？以及释放出来后能不能被皮肤吸收，吸收后分布在皮肤的哪个层次等等，这些都是需要考虑的。当然除了考虑释放和吸收问题外，还要综合考虑配方中的辅料成分和防腐体系的安全性，这些都是皮肤外用制剂起不起效、安不安全的关键点。

因此：药物制剂师和配方师们都在大力关注和开发“新型给药体系”这个领域，是一个新的趋势。它反映了制药水平的提高和药物治疗的发展趋势。

 另外：一个新的化合物要应用到临床中，由于功效性和安全性方面的监管，使得制药企业投入周期长、费用高，而新型给药体系会利用成熟的、功效明确、安全性高的现有成分来开发出新的制剂。这样会给制药企业带了新的利润增长点，帮助他们获得新的发明专利，或者是延长药物的专利使用权

目前新的给药体系的研发，主要集中在：缓控释给药系统、靶向给药系统和自调式给药系统。

透皮吸收制剂就是新型给药体系中重要的组成部分：

从狭义的角度上来看：透皮给药制剂，指的是能够以恒定的速率，进入体循环，达到有效的药物浓度，并能产生治疗作用的制剂，才能叫透皮吸收制剂，比如：芬太尼透皮贴片，进入人体循环后，作用于中枢神经系统，以达到肿瘤镇痛的作用。

而广义上的定义指的是：药物通过皮肤表面给药，进入到皮肤内或者进入体循环，到达目标组织和器官，产生全身或者局部作用的剂型

那么透皮吸收制剂有哪些优势呢？

1. 可避免肝脏的首过效应和药物的降解，药物的吸收也不受胃肠道因素的影响，个体差异性小

2. 血药浓度恒定，避免血药浓度峰谷现象，降低毒副反应

3. 透皮给药系统有效作用时间长，提高治疗效能，减少给药次数

4. 可局部作用于皮肤组织，而不需要进入体循环中

5. 使用方便，随时中断给药

在我们国内、芬太尼透皮贴片用于止痛、特洛特罗贴片用于哮喘，可乐定透皮贴片用于儿童抽动症，都是非常好的透皮吸收制剂的应用典范。

护肤品也是属于透皮吸收制剂中的一种，传统的护肤品知识起到保护的作用，由于医学护肤品的出现，消费者对于护肤品开始了新的要求，即医学护肤品要有一定的功效和安全性，比如：修复、祛痘、美白、去皱、缩小毛孔、均匀肤质、细腻肌肤等，这就涉及到了透皮吸收的范畴了。

刚刚我们谈到了透皮吸收制剂的优势，但功效成分能不能被顺利地释放出来，能不能被皮肤所吸收，吸收后主要分布在皮肤的哪一层次，这些因素都是需要去考虑和研究的，而影响这些方面的因素有很多，除了皮肤本身的状态外，最为重要的是药物和基质本身的理化性质，以及他们之间相互的关系；

活性成分涂抹到皮肤后，被皮肤吸收需要经历了以下几个步骤：

1. 释放：活性成分能否顺利地从基质中释放出来；

2. 穿透：能否穿透角质层；

3. 分布：主要分布在皮肤的哪一层次；

4. 吸收：有两个途径，一个是透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。另一个途径是通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收，这个途径不成为主要吸收途径，但大分子药物以及离子型药物，可由此途径转运。 

下面我们来看看皮肤的组织结构是如何影响活性成分吸收的：

我们知道皮肤分为表皮、真皮和皮下组织还有一些皮肤附属器，而表皮又分为角质层和不断在分化和增殖的生长表皮，比如颗粒层、有棘层、基底层，角质层细胞是由分化成熟的角质化细胞和结构性脂质构成，是影响药物吸收的主要屏障；对脂溶性强的药物屏障作用小，而分子量大、水溶性较大的药物不易通过。

生长表皮含水量约占90％，药物较易通过，但却恰恰是脂溶性药物的渗透屏障。

真皮层是由胶原纤维蛋白组成，其中分布有血管、淋巴管、毛囊、汗腺；对于一些脂溶性较强的药物，可能在其脂质中积累。

皮肤附属器含有汗腺、毛孔、皮脂腺，在多数情况下，不成为主要吸收途径，但大分子药物以及离子型药物，可由此途径转运。

另外：皮肤的状态也会影响活性成分的吸收

1. 皮肤的水合作用：水合度大，就越能促进渗透

2. 角质层的厚度：性别、年龄、部位有差异

3. 皮肤的条件：皮肤屏障状态、温度

4. 皮肤的结合作用与代谢作用：

从药物的理化性质来说，以下几个方面比较重要：

1. 分子量的大小，分子量小的易于透过皮肤，一般大于600道尔顿的物质较难通过角质层；

2. 药物的溶解特性，脂溶性大的药物容易透过角质层，但脂溶性太强却容易滞留于角质层；而水溶性强的物质，则不易通过角质层；

3. 药物的浓度：浓度越高，渗透速率越快；

4. 药物在基质中的分散状态：分散度大，透过率就高；

从皮肤外用制剂的辅料，即基质的性质来说，我们还要考虑很多因素：

1. 基质对药物的亲和力：亲和力小，功效成分容易释放，太大，则不易释放药物；但也要保持一定的亲和度，否则药物在基质中不容易稳定；

2. 我们还有考虑基质的pH值：一般来说，功效成分在分子状态下，才容易被皮肤所吸收，特别是对于酸性物质来讲，只有pH值<pKa值，才会使药物分子状态>离子状态，这样才会被我们皮肤吸收；

3. 基质对皮肤的水合作用的影响：基质促进皮肤水合度的能力越强，使得功效成分更容易渗透，进入皮肤。

当然，其他考虑的因素也很多，在这里不一一赘述

那么我们来看看，经皮吸收制剂的基质形态有哪几种：

1. 透皮贴片：雌二醇、芬太尼等，今天这个基质形态不在我们的讨论范围中

2. 软膏剂

3. 气雾剂

软膏剂型中又分为：油脂性基质、乳霜性基质、水溶性基质

1. 油脂性基质一般为：烃类、动植物油脂、类脂及硅酮类物质。一般运载油溶性物质比较多，用于润滑和保护皮肤，缺点是不能运载水溶性成分，释放药物的速度慢、使用感不好。  

2. 乳霜性基质一般有：油包水型 W/O，也就是我们通常讲的霜剂、水包油型 O/W，也就是乳剂，水包油型的剂型就是乳剂，释放药物的能力更好一些，也比油包水型的霜剂基质或油膏型基质更容易吸收。

3. 水溶性基质：刚刚我们提到，水凝胶体系如果能够运载脂溶性物质，由于亲和力的问题，释放药物是最快的，而且能够水合化皮肤，故而透皮吸收能力也最强；同时水溶性基质的吸水性强，无油腻性，易涂展，易洗除。另外：为防止水分蒸发可加保湿剂。值得注意的是，水凝胶体系由于具有吸水性，可用于渗出液较多的创面。

刚刚谈论了这么多的知识，总结一下：首先我们了解了透皮吸收制剂的优势，然后谈到透皮吸收制剂涂抹或者黏附于皮肤后，它吸收的过程，最后我们谈到了影响活性成分透皮吸收的因素有哪些；那么什么样的透皮给药制剂的基质形态是最为理想的呢： 

1. 以水溶性基质为辅料，思考一下为啥？（1. 帮助皮肤水合化，2. 脂溶性物质在水中不稳定，能够快速释放出来）

2. 辅料成分和含量越低越好，思考一下为啥？

3. 功效成分和辅料成分安全，具有最低的毒性

4. 这个水溶性基质能够溶解微水溶性、非水溶性的药物

5. 并且能够有效地分散、悬浮、稳定药物（难溶性化学药物及中草药等）

6. 假如还具有缓控释药物的能力，就能够减少对皮肤的刺激

7. 生物粘附性好：涂抹在皮肤上能够迅速黏附，成膜，不容易被擦拭掉

8. 智能化（响应 pH、温度等的变化，有利于制备）

所以：在透皮吸收制剂中，水凝胶体系是吸收效率最高的体系。

它的特点是：

1. 能吸收组织渗出液，适用于润湿，糜烂创面，疗效好，表皮形成快

2. 帮助皮肤水合化，增强皮肤对活性成分主要是油溶性成分的吸收。

3. 释放活性成分快

4. 无油腻性,易洗除

5. 缺点：制剂困难，很难将微水溶性、或非水溶性药物溶解在水凝胶体系中

由于水凝胶制剂存在着这样的困难、即难以将油溶性成分配制在水凝胶体系中，所以配方师会利用超分子化学的方式来进行配方制剂，那么超分子智能水凝胶透皮体系就应运而生了，作为优异的透皮给药体系，它具有以下的五个特点： 

1. 以水为基质的超分子水凝胶体系，能够能有效地溶解和稳定非水溶性或微水溶性药物成分，而且无需使用其他有害溶剂（包括酒精），同时外观是无色、无味、透明、残留物极低的水凝胶

2. 这种水凝胶体系是可调节并转变温度的温敏水凝胶（原位凝胶），能够随着温度的变化，在液态-半固态之间发生形态的变化，通常我们称为智能化给药体系

3. 它涂布在皮肤后，粘附性很好，能够很快滴形成半凝固状态，具有药物储库的功能，具有缓控释药物成分的能力，故而生物利用度高

4. 具有很好的安全性：多次动物的皮肤刺激性试验 显示无刺激 ；人体皮肤封闭性斑贴试验也没有刺激性。

5. 能够配制成多种剂型的产品形态，比如凝胶态，液态、还可以做成喷雾。

刚刚提到了，超分子智能水凝胶透皮体系是在“超分子化学”理论基础上的一种简单运用，那么什么是超分子化学呢？这个超分子化学的提出是在1978年的时候开始提出，由于这三位化学家对于超分子化学的理论和实践做成了突出的贡献，在于1987年而获得诺贝尔化学奖，它的定义是：“超分子化学是关于分子间化学键的化学，涵盖由两个或更多的化合物相互作用而形成的聚集体的结构和功能”。

在很长的时间内，我们研究的是经典化学，它研究的是原子之间、通过共价键结合在一起的分子的物理和化学特性，研究的是单一分子；

但是在客观世界中，人们面对的是各种分子所构成的聚集态，人们在长期科学研究中也发现，分子间相互作用力和空间排列的不同，对物质性能影响很大，如它们对物质熔点、沸点、溶解性和表面吸附等的影响。正是由于分子间存在相互作用，分子才能够聚集在一起形成有用的材料。但就那一时期科学和技术的发展水平而言，还仅仅停留在证实其存在，以及分子之间的作用力对物质性质影响这一程度上。进入20世纪70年代，由于大环化学、胶体化学、单分子膜和液晶等方面的研究，人们重新对分子间相互作用产生了兴趣。当然关心的就不再仅仅是现象，而是利用存在于不同分子中的“信息”，即分子间相互作用和空间构象，实现分子间的识别和自组装，形成具有一定功能的超分子材料。

这就是超分子化学的概念，总结一下：超分子化学就是研究分子与分子之间，通过非共价键结合在一起的聚集体、它研究的是团队行为，研究这些分子之间如何利用非共价键的相互作用力和空间构象，通过自我识别、自我组装，有序地聚合在一起形成超分子体系，并能执行单一分子不能达到的功能；并且人为地利用分子中的这些信息，人为地开发出各种各样的智能化和功能性的材料。应用也非常广泛，从生物学和材料科学被广泛地应用。

我们生活的自然界生物是纷繁复杂的，不是单一分子的生物体，而是多个不同分子聚合在一起，自发地、有序地执行相应的功能。大自然的神奇就在于此，而博乐达超分子水杨酸就是向神奇自然界学习的一种结果。

应用实例 

博乐达超分子智能控缓释型水凝胶：

滋养调理面膜：2%浓度的博乐达家居使用，应用于轻中度青春痘、玫瑰痤疮、脂溢性皮炎等炎症性皮肤疾病，同时也可作为清洁面膜应用于正常人的皮肤中，帮助减少由于环境因素和生活习惯的问题导致的皮肤隐匿性炎症，从而使得皮肤更加健康，肌肤会显得不油不干，而且非常光滑、细腻、有光泽感，给予人健康向上的感觉；

超分子活性锌：2%浓度的水杨酸 0.8%浓度的吡硫鎓锌，协同作用，功效更加出众

(1) 脂溢性头皮炎：消除炎症，控制油脂分泌，杀灭细菌和真菌，帮助恢复弱酸性微环境，从而使得头皮屑消失，不再雪花飘飘地令人尴尬；止住了恼人的头痒；消除头上的红色丘疹和脓疱，以至于不再疼痛；也让人不再成为油腻的中年人；

(2) 头皮银屑病：2%浓度的水杨酸具有消炎、双向角质调节作用，吡硫鎓锌能够进一步杀灭异常定植于头皮的微生物，并提供微量锌元素，故而能够帮助头皮银屑病的康复；

(3) 防脱生发：最为重要的是当博乐达超分子活性锌做到这一切的时候，它不伤害头皮，它反而是滋养头皮，帮助头皮更加健康。它做到这一点是它能够消除毛囊生活的慢性炎性微环境，同时吡硫鎓锌能够提供给头皮细胞里微量锌元素，抑制5-a还原酶，减少雄性激素转化为二氢睾酮，从而进一步阻止了毛囊的破坏；

(4) 博乐达超分子活性锌的辅料添加非常精简，完全遵循了“理想的透皮吸收制剂”中对于辅料的要求，即最低的含量和最少的成分，整个配方体系中，除了水，辅料成分仅仅只有...，最为重要的是它不含离子型的表面活性剂，比如常用的洗发水中，通常会添加SLS/SLES类的表面活性剂，这些活性剂往往是阴离子型的表活，使得头皮粗糙，破坏了头皮的皮肤屏障，导致头皮出现炎症。而博乐达超分子活性锌是非离子表面活性剂，几乎不破坏头皮的皮肤屏障，更加安全，而且头发也因此非常的顺滑。

滋养修护精华精华：三七总皂苷（注射级别） 水杨酸 氨甲环酸（传明酸） 红没药醇 甘草酸二钾

(1) 多种成分复合，在超分子智能缓控释运载体系下，更容易被吸收，并协同发挥作用，功效更容易发挥

(2) 三七总皂苷活血化瘀，营造更好的毛细血管微循环，能够使细胞及时地得到营养并带走细胞代谢废物，生活的环境更加健康；同时其他成分通过不同的抗炎通路来协同作用，帮助改善皮肤组织细胞生长的微环境更好，可以说是强劲活化细胞，全面修复皮肤屏障，特别适用于敏感性皮肤。

滋养保湿护理霜：

(1) 角鲨烯、神经酰胺、甘油、尿囊素、透明质酸保湿，人参根精华、红没药醇舒敏、消肿，0.5%水杨酸自带防腐故而不需要另外添加防腐剂，减少了对皮肤的刺激和伤害

(2) 不含植物油，减少了马拉色菌生长的可能

(3) 特别适合油性皮肤以及油性敏感性皮肤的使用。